Pendant la grande dépression des années 30, deux hommes, George et Lennie, parcourent les grands espaces californiens à la recherche de travail. Ils entretiennent le même rêve : acquérir le pécule qui leur permettra d’acheter une petite ferme, synonyme de liberté et de paix. George, petit, vif et réfléchi, apparaît comme le protecteur de l’infantile Lennie. La simplicité d’esprit de ce doux colosse aux mains dévastatrices leur attire souvent des histoires qui les obligent à fuir et à différer sans cesse la réalisation de leur rêve, jusqu’au moment où Lennie commet l’irréparable. Pour lui éviter le lynchage, George décide alors de sacrifier lui-même son seul ami et renonce, par ce geste, à leur rêve commun.